肠源性激素的分泌及其糖尿病干预研究进展（一） Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus

糖尿病是肠源一种代谢紊乱疾病，其特点是性激持续的高血糖症状，高血糖症状是分泌血糖持续升高的一种状态，这种状态会导致胰岛∥细胞持续分泌过量的及其究进胰岛素，最终导致胰岛素血症和胰岛素抵抗（insulinresistance，糖尿IR）。病干胰岛素是预研葡萄糖转运蛋白2（glucosetransportertype2，GLUT2）和甜味受体2/3（type1tastereceptor2/3，肠源T1R2/T1R3）识别升高的性激血糖进而刺激胰岛声细胞分泌胰岛素囊泡产生的，胰岛素的分泌生理作用是通过刺激肌肉、脂肪组织和肝脏等器官降低餐后血糖。及其究进糖尿病的糖尿高血糖症状会持续不断的刺激胰腺分泌过量的胰岛素，器官不断地受到胰岛素的病干刺激敏感性降低，因此这种恶性循环最终发展为胰岛素抵抗。预研

世界范围内罹患糖尿病的肠源人数持续增加，据报道2030年全世界的糖尿病人数将达到4.39亿。近几年，“糖尿病”一词成为糖尿病和肥胖的代名词，肥胖个体中糖尿病的发病率逐渐升高，Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的症状加剧。糖尿病和肥胖常伴有一系列由高血糖引起的并发症，例如：心血管疾病、心脏病、肾衰竭、视网膜病变等。因此，糖尿病的管理，包括：降低血糖、控制体重和预防胰岛素抵抗等变得至关重要。

尽管市面上治疗糖尿病的药物很多，但是科学家仍致力于找到一种天然来源，无毒副作用的有效成分，以达到糖尿病治疗的最终目的，即控制体重、降低血脂来调节血糖水平最终达到改善胰岛素抵抗、使胰岛β细胞功能正常化，所以糖尿病的治疗应该和肥胖的治疗相结合。目前市场上的T2DM的治疗药物包括：磺酰脲类（刺激胰岛素分泌）、α-糖苷酶抑制剂（降低胃肠道的葡萄糖）、噻唑烷二酮（增强胰岛素受体的敏感性）和美格利奈（类似磺脲类药物）、GLP-1类似物（刺激胰岛素分泌）、DPP-IV抑制剂。抗糖尿病药物中使用最久的为二甲双胍，其通过改善胰岛素受体功能和葡萄糖转运蛋白，降低脂肪酸合成、增强胰岛素敏感性。此外，二甲双胍还具有抗癌和降低血压的作用。在2017年的糖尿病指南中，美国医科大学推荐二甲双胍作为治疗T2DM的第一药物。此外，多项研究表明肠促胰岛素在调节葡萄糖代谢中发挥重要的作用，而肠促胰岛素功能受损在糖尿病发病机制中也是一个重要因素。基于肠促胰岛素的代谢干预作用，在过去十年中开发了GLP-1受体激动剂（包含GLP-1类似物）和DPP-IV抑制剂等肠促胰岛素治疗药物。以肠促胰岛素为基础的治疗药物具有较少的副作用，如诱发低血糖概率低和体重控制效果好，例如，GLP-1受体（glucagon—likepeptide-1receptor，GLPlR）激动剂降低了低血糖的风险，减少了食物摄入量。

一、肠源性激素的分泌

PsichasA等研究表明，膳食中的营养物质能够刺激位于小肠内分泌细胞上的各类营养物质感应受体进而刺激肠源性激素的分泌。常见的肠源性激素有：GLP-1、胰高血糖素样肽2（Glucagon-likepeptide-2，GLP-2）胰多肽（Panoreatiopolypeptide，PP）、酪酪肽（peptideYY，PYY）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucosedependentinsulinotropicpeptide，GIP）、胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、胃饥饿素等。

1、蛋白质类营养物质刺激肠源性激素分

蛋白质类营养物质刺激位于小肠内分泌细胞（enteroendocrinecells，EECs）的小肽转运蛋白（peptidetransporter1，PepTl）、溶血磷脂酸受体5（1ysophosphatidicacidreceptor5，LPAR5）和钙敏感受体（calciumsensingreceptor，CaSR）等蛋白质感应受体刺激肠源性激素的分泌。

CaSR进一步激活磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）和三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP3）信号通路，引起内质网Ca²⁺释放，引起胞内Ca²⁺浓度的升高，促进肠泌激素的胞吐作用。G蛋白偶联受体C家族6组a亚型（GproteincoupledreceptorfamilyCgroup6subtypea，GPRC6a）和鲜味受体（type1tastereceptorl/3，T1R1/T1R3）能特异性识别感应蛋白质消化后产物-氨基酸，进而促进肠泌激素的表达和分泌。研究发现，鸟氨酸通过增加胞内Ca²⁺浓度，增加GLP-1分泌量，沉默细胞中GPRC6a基因表达后发现胞内Ca²⁺浓度显著下降、GLP-1分泌量显著减少。

2、糖类物质刺激肠源性激素分泌

钠依赖性葡萄糖转运载体1（sodium—glucosetransporter1，SGLTl）、葡萄糖转运载体2（glucosetransporter2，GLUT2）和T1R2/T1R3是糖类物质的特异性识别受体。研究发现，糖类物质与T1R2/T1R3结合能够抑制ATP敏感的钾离子（ATP-sensitiveK+，KATP）通道，引起胞内K+浓度上升，促进GLP-1的分泌，改善机体葡萄糖代谢。SGLTl和GLUT2结合葡萄糖后，抑制胞膜KATP通道，引起胞内K+浓度上升、细胞膜去极化促进PYY、GLP-l等激素分泌，进而促进葡萄糖稳态。T1R2/T1R3与葡萄糖转运蛋白之间存在协同作用，甜味物质与T1R2/T1R3结合后激活PLC-蛋白激酶c信号通路，该信号通路的激活增强了细胞膜表面SGLTl和GLUT2的表达，从而增强了对肠腔糖类物质感应促进糖类物质介导的激素分泌。

3、脂质刺激肠源性激素分泌

游离脂肪酸受体（freefattyacidreceptor1＼4，FFARI＼4）和G蛋白偶联受体（Ggroupcoupledreceptor119，GPRll9）是脂类物质的特异性识别受体，肠腔内的脂类物质刺激游离脂肪酸受体后，激活PLC和IP3信号通路，引起胞外Ca²⁺浓度升高，促进肠源性激素的分泌。膳食纤维在肠道内被微生物利用生成短链脂肪酸，如：乙酸、丙酸、丁酸。短链脂肪酸也可以激活游离脂肪酸受体，促进肠泌激素的分泌，改善机体葡萄糖稳态。研究表明，游离脂肪酸受体除了可以识别脂类物质后引起肠源性激素分泌还可以调控能量代谢。，与正常小鼠相比FFAR4基因敲除小鼠体重、肝脏内脂肪量显著增加，胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性显著下降。脂肪酸酰胺刺激GPRll9，激活（cyclicA-denosinemonophosphate，cAMP）-PKA信号通路，促进GLP-1的分泌。

二、肠源性激素对糖尿病的干预作用性

1、GLP-1对糖尿病的干预作用

GLP-1是由分布在远端回肠和近端结肠的内分泌L细胞受到食物的刺激而分泌。胰高血糖素原基因是GLP-1的前体，在胰腺6c-细胞、肠内分泌L细胞和脑中表达，胰高血糖素基因（proglucagon，GCG）经原激素转化酶1/3（Prohormoneconvertingenzyme1/3，PC1/3）的作用产生四种形式的GLP-1包括：GLP-1（1-36）NH2，GLP-1（7-36）NH2，GLP-1（1-37）和GLP-1（7-37）。其中GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）NH：具有生物活性，后者占循环激素80％。GLP-1与GIP一同被称作肠促胰岛素。GLP-1分泌可以通过迷走神经激活和多种物质刺激，如味觉物质、脂肪酸、氨基酸、胆汁酸等。虽然膳食中各类营养素都可以促进GLP-1分泌，但是碳水化合物和脂质比蛋白质刺激效果更明显。GLP-1以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素调节血糖稳态，增强胰岛∥细胞增殖，增加胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素分泌和胃酸分泌，延迟胃排空。

GLP-1由GLPlR识别的，GLPlR是G蛋白偶联受体（Ggroupcoupledreceptors，GPCRs）的胰高血糖素受体家族的成员，并在脑和胰腺中表达。GLP-1除了促胰岛素作用外，还通GLPlR结合作用于下丘脑和脑干的神经信号转导，是食欲的重要调节因子。然而，由于DPP-IV在大多数细胞类型的表面上表达，并降解多肽的NH：末端，所以GLP-1的半衰期短（＜2min）。GLP-1功能类似物具有多种生理特性。因此，GLPlR激动剂（包含GLP-1类似物）和DPP-IV活性抑制是以肠促胰岛素为基础的治疗剂来治疗T2DM，与其他疗法相比，肠促胰素疗法可能具有减少食欲的优势，因此在治疗糖尿病的同时可以减轻肥胖的程度，GLP-1促分泌素也具有GLP-l类似物的一些作用。

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